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都在看低氧!脑缺血的神经生物学研究方法

都在看低氧!脑缺血的神经生物学研究方法

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  • 发布时间:2019-10-10 17:02
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随着2019年诺贝尔生理学或医学奖项授予从事低氧感受研究的三个科学家,低氧感知与低氧信号通路这一经典的研究课题最近被刷爆了屏,也获得了极大的关注。

 

说到低氧条件对生物体的最大损害,首当其冲的应该是神经系统低氧损伤即缺血性脑卒中(Cerebral Ischemia/Ischemic Stroke)。大脑作为人体耗氧量最高的单一器官(20%),脑动脉血管发生阻塞后缺血缺氧导致的脑中风/脑卒中将造成严重的生理机能损伤。至今为止,脑中风在全球范围仍是致死致残率位居第二、仅次于癌症的疾病。当前,神经科学家们在缺血性脑卒中研

究领域内着眼的几个研究方向包括:

✦脑卒中引起的神经损伤及缺血后再灌注引发次级损伤的发生机理及有效干预;

✦脑卒中发生后溶栓等药物疗法有效时间窗的扩展;

✦轻度脑卒中引起神经干细胞增殖及可能的修复机制;


 

脑缺血的动物模型建立及应用

动物模型建立

由于缺血后通常伴随动物行为学的改变,在行为学实验中反应出肢体麻木、运动失协等脑损伤相伴的症状。因此动物模型在模型评价和治疗有效性评价上具有独特的优势。脑缺血的基础研究通常需要采用基于大鼠或小鼠的在体动物模型,也有根据研究需要使用大型动物,如兔、狗、甚至猴的。考虑到大型动物的新皮质发育与人类接近,特别是新皮质的比例,因此临床前研究应考虑使用大型动物模型。采用经颈动脉将大脑中动脉位于威利氏环的起始部进行堵塞的线栓法,通过人为阻断大脑半球供血供氧模拟临床脑缺血的病理情形。这种模型称为大脑中动脉阻塞模型,即Middle Cerebral Artery occlusion(简称MCAo),是研究脑缺血的经典模型,基于该原理也衍生了许多优化的方法。

MCAo模型示意,图片来自 Frontiers in Neuroscience 13:64 · February 2019

在经历不同时间长短的阻塞之后拔出线栓,令脑中动脉恢复灌注。取材后使用2,3,5-triphenyltetrazolium chloride(TTC)染色,可观察到梗死灶区域显示为白色。

 

 

溶栓疗法治疗时间窗

现用于临床的脑卒中治疗方法为基于纤溶酶原激活物的溶栓药物,该方法快速高效但最大的局限性在于需要严格控制给药时间窗,即从血管内皮附着血栓开始3小时内可以给予溶栓剂;超过该时间窗若仍予以溶栓将出现脑出血(Cerebral Hemorrahge),而相比脑缺血,出血将压迫脑实质而导致更严重的后果。

除了开发更加温和有效的新型药物,有效拓展卒中治疗时间窗也是研究的关注点。

 

脑缺血的细胞模型建立

在研究缺血后脑部损伤特别是导致细胞损伤的信号通路等分子机理时,常采用氧糖剥夺(Oxgen-Glucose Deprivation, OGD)的细胞模型进行模拟。将体外培养的神经细胞或脑组织切片置于气体组分可调节的封闭环境内,维持低氧(2-3%)状态并去除培养基中的葡萄糖成分,若干时间后恢复正常氧水平和葡萄糖浓度,以模拟脑卒中状态下缺血缺氧和缺血后再灌注的情形。

脑缺血诱发复杂的生理反应及病理变化,除了直接导致神经元凋亡外,多种细胞类型、不同分子机制均参与其中:

  • OGD处置后的星形胶质细胞间紧密连接分子Connexin-43结构重排、AQP4水通道异常开放等现象均参与了缺血后脑水肿的发生;

  • 血管内皮细胞内的基质金属蛋白酶家族(Matrix Metalloproteinases, MMP)在OGD后发生水解功能过度激活,导致血脑屏障异常开放,在缺血后转化为脑出血,特别是在给予溶栓药物治疗后的并发症发生中扮演重要角色;

  • OGD诱导小胶质细胞异常激活,大量释放的细胞因子和炎症因子导致神经炎症发生,诱发次级损伤;

这些细胞模型的建立,均以优质的体外细胞培养物为前题:高纯度、高活力,这样才能保证细胞在OGD这样的强应激刺激后存活并获得预期响应。

 

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时间:2019年10月11日—10月13日

地点:苏州国际博览中心G馆

展位号:B58展台

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